Rimegepant je jedini antagonist CGRP receptora na svijetu koji koristi patentiranu tehnologiju oralno raspadajućih tableta i prvi je lijek na svijetu koji se može koristiti i za liječenje i za prevenciju akutnih napada migrene.
Američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je 27. februara 2020. godine stavljanje u promet tableta remdesivir panikol sulfata pod robnom markom Nurtec® ODT.
Do danas, glavni sintetički putevi do aktivnog farmaceutskog sastojka remepirida su dva puta koje je otkrio originalni proizvođač, Bristol-Myers Squibb, koristeći (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H-cikloheptatrienpiridin-5-on (spoj 1) kao početni materijal.
Put 1: Remegapan se priprema reakcijom u šest koraka koja uključuje, između ostalog: redukciju ketonske grupe natrijum borohidridom, hloriranje hidroksilne grupe trifenilfosfinom i N-hlorosukcinimidom, supstituciju atoma hlora natrijum azidom, desilikonizaciju tetrabutilamonijum fluoridom, spajanje i redukciju azidne grupe trimetilfosfinom. Put je prikazan ispod (Slika 3):
Put 2: Koristeći spoj 1 kao početni materijal, remepam se sintetizira u tri koraka (jednostepena reakcija tetraizopropoksititana, aluminijevog oksida i paladija na ugljiku za proizvodnju ključnog međuprodukta 2a, deprotekcije za proizvodnju ključnog međuprodukta 2b i spajanje). Put je prikazan ispod (Slika 4):
Kao što se može vidjeti iz strukturne formule, molekula aktivnog farmaceutskog sastojka Remegapan ima tri hiralna centra. Stvaranje hiralnog amina na poziciji 5 cikloheptana predstavlja značajan izazov za povećanje proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka. Dalja istraživanja će se fokusirati na poboljšanje procesa sinteze ključnih međuprodukata 2a/2b.
Patent CN114957247A opisuje metodu za pripremu ključnih međuprodukata 2a/2b: korištenjem spoja 3a kao početnog materijala, odvija se stereoselektivna reakcija otvaranja prstena s Lewisovim reagensom da bi se formirao spoj 3b, koji zatim prolazi kroz Suzukijevu reakciju, silanizacijsku zaštitu, supstituciju i deprotekciju da bi se dobio ključni međuprodukt 2b u ukupnom prinosu od približno 54%. Metoda je prikazana u nastavku (Slika 5):
Patent CN116768938A opisuje metodu za pripremu ključnog intermedijera 2a: korištenjem karbonilnog spoja (4a) kao početnog materijala, intermedijer 1 se priprema redukcijom, TIPS zaštitom i reakcijom sa 2,3-difluorobromobenzenom. Intermedijer 1 podliježe asimetričnoj reakciji redukcije-aminacije pod djelovanjem FeⅡ/EDTA kompleksirajućeg katalizatora, a zatim podliježe amonolizi sa 20% vodenim amonijakom da bi se dobio ključni intermedijer 2a (Slika 6a).
U drugoj literaturi (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), opisan je postupak za pripremu ključnog međuprodukta 2b: korištenjem spoja 2 kao sirovine, ključni međuprodukt 2b se dobija putem AlⅢ/EDTA katalize. Postupak je sljedeći (Slika 6b):
Patenti CN116640811A/CN116083385A opisuju metodu za pripremu ključnih intermedijara 2a/2b: korištenjem spoja 1/2 kao početnog materijala, ključni hiralni intermedijari 2a/2b se direktno generiraju putem jednostepene transaminazne reakcije. Ovaj proces ne samo da ima kratak sintetički korak, već i značajno poboljšava hiralnu selektivnost i prinos ključnih intermedijara 2a/2b. Nadalje, metodu pripreme karakteriziraju blagi reakcijski uvjeti i sigurne operacije naknadne obrade, što ispunjava zahtjeve industrijske proizvodnje (Slika 7).
Kiralni alkoholni spoj 4b je prekursor ključnih hiralnih aminskih međuprodukata 2a/2b. Trenutno, javno dostupni sintetički putevi spadaju u dvije kategorije: hemijski i kemoenzimski.
U literaturi (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), kompanija koja je provela originalnu studiju opisala je put sinteze 4b putem asimetrične redukcije: korištenjem dimetil 2,3-piridindikarboksilata (5a) kao početnog materijala, međuprodukt 4a je dobiven Dieckmannovom reakcijom ciklizacije i dekarboksilacije, a zatim je hiralni alkoholni spoj sintetiziran putem asimetrične redukcije korištenjem metalnog katalizatora Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ s konverzijom od 100% i ee≥99,9% (Slika 8).
U početku je istraživačka kompanija u patentu CN102066358B spomenula da je diketonski spoj (4a) reduciran na 4b enzimskom metodom, ali nije otkrila specifične informacije o reakciji; kasnije je u literaturi (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) objavljeno da je diketonski spoj reduciran na 4b pod katalizom keton reduktaze ES-KRED-119 s prinosom reakcije od 81% i ee vrijednošću od 99,2% (Slika 9).
Keton reduktaza ES-KRED-119 korištena u gore navedenoj enzimskoj metodi kupljena je od Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical je modificirao enzim u patentu CN202410502187.9, a koncentracija supstrata može doseći 100 g/L.
Enzimatska asimetrična redukcija bolje odgovara industrijskim zahtjevima za sintezu hiralnih alkoholnih spojeva (4b). Naknadne studije su se fokusirale na poboljšanje katalizatora ili skrining i optimizaciju keton reduktaza, što ovdje neće biti detaljno razmatrano.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN i dr. Metoda za proizvodnju antagonista CGRP receptora cikloheptapiridina: SAD 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei i dr. Sintetske metode za rimegepant i njegove međuprodukte: Kina, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda za pripremu željeznog katalizatora i međuproizvoda rimeksama: Kina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Preliminarna studija o tehnologiji sinteze fluoriranog hiralnog dijela antagonista CGRP receptora Remegapana putem metode asimetrične katalitičke aminacije [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda za pripremu rimexam intermedijera: Kina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian i dr. Visoko efikasna sinteza ključnih polimernih međuprodukata korištenjem modificirane transaminaze [J]. Istraživanje i razvoj organskih procesa, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Efikasna i skalabilna enantioselektivna sinteza CGRP antagonista [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Odricanje od odgovornosti: Ovaj članak je reprodukovan sa Yaozhi.com. Slike i tekst su zaštićeni autorskim pravima njihovih originalnih autora. Ova reprodukcija je samo u informativne svrhe i ne odražava stavove ove platforme. Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa sadržajem, autorskim pravima ili drugim pitanjima, ostavite poruku na ovoj platformi, a mi ćemo se pozabaviti njima u najkraćem mogućem roku.
Autorska prava © 2009-2026 YAOZH.COM. Sva prava pridržana. Ministarstvo industrije i informacionih tehnologija Registarski broj: ICP10200070-3
Broj licence za pružanje telekomunikacijskih usluga s dodanom vrijednošću putem interneta: YuB2-20120028. Certifikat o kvalifikaciji za pružanje informacija o lijekovima putem interneta: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi web stranice: Yaozhi.com | Yaozhi News | Yaozhi predavaonica | Yaozhi Media | Yaozhi Podaci | Kvalifikacije kompanije | Kontaktirajte nas
Autorska prava © 2009-2026 YAOZH.COM. Sva prava pridržana. Ministarstvo industrije i informacionih tehnologija Registarski broj: ICP10200070-3
Vrijeme objave: 23. januar 2026.